编译：王强
复发/难治经典霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞细胞移植治疗失败后的预后较差。I期临床研究表明，抗PD-1单克隆抗体Nivolumab用于复发/难治型经典霍奇金淋巴瘤患者取得了良好的客观疗效。基于此，丹娜-法伯癌症研究院Armand等针对自体造血干细胞移植治疗失败的这类患者开展了一项国际性多中心II期临床研究。
复发/难治型经典霍奇金淋巴瘤（cHL）自体造血干细胞移植（auto-HCT）治疗失败后预后极差，中位总生存期（OS）略超过2年，应用传统化疗方案难以获得持久疗效。虽然，新型药物如brentuximabvedotin（BV）在这类患者中表现出良好的短期效果，但大部分患者在1年内仍需进一步治疗。
几乎所有的cHL患者均存在9遗传学改变，这一改变导致肿瘤细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）、程序性死亡配体2（PD-L2）过表达，而PD-L1及PD-L2下调与PD-1结合的T细胞免疫应答。完全人源化的免疫球蛋白G4抗PD-1单克隆抗体Nivolumab可阻断PD-1信号通路，促使T细胞释放，增强其抗肿瘤效果。已有I期临床研究表明，Nivolumab用于复发/难治cHL患者取得良好的客观疗效（87%）。基于此，丹娜-法伯癌症研究院Armand等针对auto-HCT治疗失败的复发/难治型cHL患者进行了一项国际性多中心II期临床研究，对其中3组患者进行延长随访。该研究的初步有效性、安全性及探索性分析结果于近日发表在Journalofclinicaloncology。
研究细节
该项多中心、单臂、II期研究纳入年龄≥18岁、活检证实为复发/难治cHL且auto-HCT治疗失败的患者。根据治疗史，受试者被分为三组：未接受过BV治疗（A组）、auto-HCT后接受过BV治疗（B组）、auto-HCT之前和/或之后接受过BV治疗（C组）。所有患者均接受nivolumab治疗（3mg/kg，每2周一次），直至病变进展或出现无法接受的毒性反应。主要研究终点为影像学专家组独立评估的客观有效率。
该研究涉及欧洲及北美的34个研究中心，符合纳入标准的患者243例，其中A组63例，B组80例，C组100例。患者中位年龄为34岁，各组间基础特征近似。中位随访18个月后，40%的患者仍继续接受治疗，A、B、C三组患者接受的治疗中位数分别为32、32和27。C组中有7例患者因达到持续完全缓解而停药，研究数据涉及的时间段内无患者再重新开始治疗。
总体而言，首次评估发现有效的时间中位数为2.1个月，影像学专家组独立评估的疗效中位持续时间（DOR）为16.6个月，各组分别为20.3个月、15.9个月和14.5个月。
图1所有患者疗效持续时间
研究结果
疗效分析
总体的中位无进展生存期（PFS）为14.7个月，各组的中位PFS分别为18.3个月、14.7个月和11.9个月。进一步分析表明，auto-HCT后或仅在auto-HCT前接受过BV治疗患者的中位PFS相近（11.9个月个月）；总体1年OS率为92%，各组1年OS率分别为93%、95%和90%。
图2所有患者的无进展生存期情况
105例患者出现疾病进展，其中70例首次出现进展后仍在接受治疗（TBP），治疗中位数为8；35例停止治疗。TBP及非TBP组病例间基础特征近似，但前者体能状态较好，且出现B组症状者相对较少。TBP组在首次进展之前有5例（7%）达到完全缓解（CR），31例（44%）达到部分缓解（PR）。TBP组的中位治疗持续时间为5.2个月，其中21例（30%）在研究数据涉及的时间段内仍在接受治疗。在进展后数据可评估的51例患者中，31例（61%）病情稳定或靶区肿瘤负荷减少。TBP组首次出现进展至继续系统治疗的中位时间间隔为8.8个月，非TBP组则为1.5个月。TBP组与非TBP组患者的1年OS率分别为84%和61%。
图3所有患者的总生存期情况
安全性分析
最常见的药物相关不良反应为疲倦（23%）、乏力（15%）和输液相关反应（14%），最常见的3/4级药物相关不良事件为脂肪酶升高（5%）、中性粒细胞减少（3%）和谷丙转氨酶升高（3%）。29例患者死亡，死因包括疾病进展、异源性HCT后移植相关死亡和多器官功能衰竭等，均与治疗无关。17例（7%）因药物相关不良反应而停止治疗，最常见的为肺炎（2%）及自身免疫性肝炎（1%）。12%的患者出现严重药物相关不良反应，其中最常见的为输液反应、肺炎、胸腔积液、发热。最常见的免疫相关不良反应为甲状腺机能减退/甲状腺炎及皮疹，大部分停止治疗后恢复正常。
研究结论
该研究是目前为止报道的血液系统恶性肿瘤患者抗PD-1检查点阻断方面随访时间最长的II／III期研究。该研究结果表明，对于auto-HCT治疗失败后的复发/难治cHL患者，应用nivolumab安全性较好，且对大部分患者的有效率较高，疗效可持续。各亚组患者均可有实质性获益，如对既往治疗耐药者或既往接受过BV者。对于未达客观反应的患者而言，PD-1抑制剂也可能带来持续获益。
参考文献
ArmandP,EngertA,YounesA,/RefractoryClassicHodgkinLymphomaAfterFailureofAutologousHematopoieticCellTransplantation:ExtedFollow-UpoftheMulticohortSingle-ArmPhaseIICheckMate205Trial[J].Journalofclinicaloncology,2018,36(14):1428-1439.
DOI:10.1200/
责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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